Horne aloitti uransa 1930-luvulla esiintyen musikaaleissa vakioklubillaan ja kiertäen eri puolilla Yhdysvaltoja. Hän esiintyi vuosikymmenen lopulla muutamassa pienen budjetin elokuvassa, kunnes hänet löytettiin Hollywood-musikaaleihin 1940-luvun alussa. Horne esiintyi vuosikymmenen aikana viidessä isossa musikaalissa.
Tähden kuoleman uutisoinut New York Times kommentoi, että Horne oli syntynyt 50 vuotta liian aikaisin. Lehden mukaan kauniista ja lahjakkaasta esiintyjästä olisi nykyaikana tullut todellinen supertähti.
